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La terapia genica LentiGlobin risulta promettente nella forma grave della anemia falciforme

Lo studio di fase 1 / fase 2 HGB-206 ha mostrato che la terapia genica LentiGlobin ha portato a sostanziali riduzioni dell'emoglobina degli eritrociti falciformi e un notevole miglioramento dei marcatori chiave dell'emolisi.

Il profilo di sicurezza della terapia genica sperimentale è apparso coerente con quello del condizionamento mieloablativo a singolo agente con Busulfan.
Non sono stati osservati casi di sindrome toracica acuta o gravi crisi vaso-occlusive nella coorte e i risultati hanno anche mostrato un innesto stabile.

La coorte comprendeva pazienti di età compresa tra 12 e 50 anni con anamnesi di gravi episodi vaso-occlusivi in cui la Idrossiurea aveva fallito o era intollerante.

Le cellule staminali ematopoietiche CD34-positive da sangue periferico mobilizzato sono state raccolte mediante aferesi dopo mobilizzazione di Plerixafor e trasdotte con il vettore lentivirale BB305.

I pazienti sono stati sottoposti a condizionamento mieloablativo con Busulfan, seguito dall'infusione di LentiGlobin per via endovenosa.
Il protocollo di studio prevedeva 2 anni di follow-up, ma ai pazienti è stata data la possibilità di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine di 13 anni.

Gli esiti chiave includevano una media ponderata dell'emoglobina funzionale ( emoglobina anti-falcemica HbAT87Q ) di almeno il 30% dell'emoglobina totale per almeno 6 mesi dopo l'infusione, una media ponderata dell'aumento dell'emoglobina totale di almeno 3 g/dL rispetto al basale o all'emoglobina totale di almeno 10 g/dL per 6 mesi o più dopo l'infusione e una riduzione del 75% o maggiore degli episodi vaso-occlusivi gravi nei 24 mesi dopo l'infusione.

Sono stati arruolati 49 pazienti. Trenta pazienti ( età media, 25 anni; intervallo, 12-38; 18 maschi ) sono stati sottoposti a mobilizzazione di Plerixafor e aferesi.
Tutti avevano il genotipo s/s.
Venticinque avevano una storia di crisi vaso-occlusiva ( mediana all'anno, 4; intervallo, 2-15 ), due avevano una storia di sindrome toracica acuta ( mediana all'anno, 1; intervallo, 1-1 ), sei una storia di ictus e quattro presentavano una elevata velocità del jet di rigurgito tricuspidale.

Sono stati presentati i dati di 17 pazienti sottoposti a infusione di LentiGlobin.

I pazienti hanno subito una mediana di due cicli di mobilizzazione ( intervallo, 1-4 ) con una mediana di 10.3 x 10(6) cellule/kg ( intervallo, 3.9-55.4 ) di cellule CD34-positive raccolte per ciclo.

Il prodotto terapeutico aveva un numero mediano di copie di 3.6 ( intervallo, 2.3-5.6 ), che si traduceva nell'80% delle cellule staminali ematopoietiche trasdotte con il vettore lentivirale.
La dose cellulare ha raggiunto il suo obiettivo, con una mediana di 6.3 x 10(6) cellule/kg infuse ( intervallo, 3-14 ).

Il follow-up mediano è stato di 10.9 mesi ( range 0.9-20.7 ).

Il tempo mediano all'attecchimento di neutrofili è stato di 20 giorni ( intervallo, 15-26 ) e il tempo mediano all'attecchimento di piastrine è stato di 28 giorni ( intervallo, 17-136 ).

La durata mediana del ricovero è stata di 36 giorni ( intervallo, 30-65 ).

Gli eventi non-ematologici di grado 3 o superiore più comuni includevano neutropenia febbrile ( 58.8% ), stomatite ( 52.9% ) e aumento della bilirubina ematica ( 17.6% ).
Sono stati riportati due casi ( 11.8% ciascuno ) di dolore addominale superiore, aumento dell'alanina aminotransferasi ( ALT ), aumento dell'aspartato aminotransferasi ( AST ), nausea e menopausa precoce.

Sette pazienti ( 41% ) hanno avuto almeno un evento avverso grave.
Sono stati riportati due casi ciascuno di nausea ( 11.8% ) e vomito ( 11.8% ). Tuttavia, nessuno di questi è risultato correlato alla terapia.

Non è stata riportata malattia epatica vaso-occlusiva, fallimento dell'innesto o morte.
Inoltre, non sono stati rilevati decessi.
Le percentuali di colonie lentivirali positive al vettore di cellule mononucleate dal sangue periferico sono state del 79.2% a 9 mesi e dell'81.5% a 12 mesi, indicando un innesto stabile di cellule trasdotte.

Un'analisi delle frazioni di emoglobina almeno 6 mesi dopo il trattamento con LentiGlobin ha mostrato una emoglobina S mediana del 60% o inferiore e livelli di emoglobina anti-falcemica HbAT87Q mediana del 40% o più.
Tra i pazienti che avevano avuto almeno 6 mesi di follow-up, l'emoglobina totale variava da 9.3 g/dL a 15.2 g/dL alla loro ultima visita, e HbAT87Q totale variava da 2.7 g/dL a 9 g/dL.

I risultati hanno anche mostrato un notevole miglioramento nei marcatori chiave dell'emolisi nei mesi successivi all'infusione.
La conta dei reticolociti, la lattato deidrogenasi e la bilirubina sierica totale sono scesi quasi ai livelli normali.

Durante il follow-up non si sono verificate sindrome toracica acuta o gravi crisi vaso-occlusive ( riduzione del tasso annualizzato, 99%; IC 95%, 92.5-100 ).
Un paziente ha sviluppato crisi vaso-occlusive di grado 2 circa 3.5 mesi dopo l'infusione. ( Xagena2020 )

Fonte: TCT | Transplantation & Cellular Therapy Meeting, 2020

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